Actualités sur la maladie d’Unverricht-Lundborg
Compte-rendu de l'Assemblée Générale le 21 juillet 2012
Au Buisson de Cadouin (Dordogne) en présence des Dr Crespel et Dr Gélisse
De l'hĂ´pital Guy de Chauliac de Montpellier.
Ils ont rappelé les principales caractéristiques de la maladie d'Unverricht-Lundborg puis ont cité les dernières publications concernant la Maladie d'Unverricht-Lundborg.
* Les mécanismes fondamentaux des épilepsies 2012
Noebels, Avoli, Rogawski, Olsen, Delgado-Escueta, (4ème éd.)
Un chapitre est consacré à la maladie d'Unverricht Lundborg et aux céroïdo-lipofushinoses (Lehesjoki et Gardiner).
* Gene CSTB : codant pour la cystatin B, Il
* Modèle animal chez la souris
* Deux autres mutations PRICKLE1 et SCARB2, identifiées chez des patients dont la mutation CSTB était négative, avec un tableau clinique de MUL.
Malgré les avancées dans la compréhension des mécanismes la fonction biologique de la cystatine demeure inconnue.
* Les épilepsies du nourrisson, de l'enfant et de l'adolescent (Guide Bleu) 5eme édition, 2012. Bureau Dravet, Genton, Tassinari, Thomas, Wolf. Chapitre consacré aux épilepsies myocloniques progressives dont la MUL écrit par Pierre Genton et coll. Ouvrage de référence : article de revue.
* La MUL et la maladie de Lafora :
–1er Workshop international sous l'égide de Pierre Genton à Sarlat en 2009
–2ème Workshop à Venise en 2010.
A l'issue du Worfshop de Venise réalisation d'un ouvrage qui sortira en ce début d'année 2013 aux éditions John Libbey Eurotext –Genton, Avanzini et Menessian.
Le Dr Crespel a ensuite cité les rapports de travaux effectués par les scientifiques de différents pays touchés de près par la MUL :
Les travaux sur le diagnostic moléculaire par une équipe polonaise. Ils décrivent une méthode simplifiée de détection de mutation.
Les travaux sur une nouvelle mutation CSTB du gène de la cystatine par une équipe portugaise.
Des recherches sont également en cours par une équipe finlandaise concernant une sévérité plus importante de la maladie chez certaines personnes résistantes au traitement, le myoclonus est plus sévère.
L'équipe de recherche finlandaise travaille aussi sur le rôle joué dans la MUL de la glie, petite protéine qui favorise la survie de nombreux types de neurones. Les chercheurs se sont rendus compte que la glie serait en partie responsable de l'altération neurologique conduisant à la maladie. Elle participerait à l'inflammation de ces zones neuronales. L'objectif de ce travail de recherche serait de bloquer cette inflammation pour éviter l'aggravation de la MUL, puis d'en développer des médicaments. Cette piste semble très sérieuse et pourrait entraîner un travail de recherche très approfondi.
Une équipe italienne travaille sur la perte des terminaisons GABA : le GABA est le principal neurotransmetteur du système nerveux. Il joue un rôle important chez l'adulte en empêchant l'excitation prolongée des neurones. Son disfonctionnement est en partie responsable des manifestations épileptiques.
En février 2011, une équipe italienne a fait un essai thérapeutique sur 12 patients avec la zonisamide (zonegran). Il a montré une efficacité sur les myoclonies ainsi qu'une bonne tolérance.
Concernant le Brivaracétam, les essais sont toujours en cours, les résultats ne sont pas encore publiés mais l'amélioration ne serait à priori pas suffisante.
Concernant la stimulation profonde intra-cérébrale, des problèmes de cibles et de paramétrage sont malheureusement encore en cause dans l'efficacité d'une telle intervention chirurgicale.
Rapport du Dr Genton
AG de l’AMARRMYUL, Saint Chamassy, 11 juillet 2009
La maladie d’Unverricht-Lundborg (MUL) reste une affection rare, mais elle est de plus en plus souvent, et de mieux en mieux, diagnostiquée. L’atelier international de Sarlat, organisé en mai 2007 avec le soutien de l’AMARMYUL, avait permis de faire un point précis sur la maladie, en présence de l’ensemble des équipes de recherche intéressées au niveau mondial. Cet atelier a permis de relancer l’intérêt pour la MUL. Cette maladie se définit à présent comme une entité clinique dont le diagnostic repose que la confirmation de l’existence d’anomalies au niveau du gène de la Cystatine B, une protéine aux fonctions multiples et encore incomplètement élucidées, sur le chromosome 21.
Ainsi, cete maladie est dorénavant mieux diagnostiquée au moyen d’outils cliniques (elle a été mieux définie et caractérisée, et les formes les moins sévères ne sont plus considérées comme une bizarrerie des épilepsies myocloniques idiopathiques, comme l’épilepsie myoclonique juvénile, qui est bien entendu beaucoup plus fréquente). Elle est aussi précisément diagnostiquée par le recours aux examens génétiques (biologie moléculaire), qui sont accessibles dans la plupart des pays développés, et qui peuvent apporter une certitude diagnostique. On a ainsi diagnostiqué plusieurs cas de MUL en Serbie, alors qu’un seul cas était connu en 2007 dans ce pays ; une série de 10 cas dans le sultanat d’Oman, où elle semblait auparavant inconnue (Santoshkumar et al., 2008) ; des cas au Japon, en Grande-Bretagne (Chew et al., 2008), en Hollande… On devrait bientôt voir arriver les premiers signalements en Afrique et dans les pays du Sue-Est asiatique. Il s’agit à l’évidence d’une maladie présente dans le monde entier, et sans doute beaucoup moins rare qu’on ne le croyait.
Les travaux marseillais (Magaudda et al. 2006) avait montré que la maladie avait une sévérité très variable, avec de nombreux cas bénins, sans handicap important pour les sujets atteints, et des formes graves, heureusement moins fréquents. Nous avions aussi montré que la maladie cessait en général d’évoluer après 5-8 ans, pour dans certains cas même s’améliorer (disparition des crises épileptiques, de la sensibilité à la lumière), mais il est vrai que certains patients peut continuer à s’aggraver un peu au fil des ans, surtout au niveau des myoclonies. Ces travaux ont été confirmés depuis par les observations recueillies en Finlande (….), dans les émirats du golfe persique (Santoshkumar et al., 2008), et ailleurs, au point que certains proposent de revenir sur le terme d’épilepsie myoclonique « progressive » (EMP) pour la MUL, qui est donc très différentes d’autres EMP, comme la maladie de Lafora, qui s’aggravent continuellement et dont l’évolution est très sévère.
En raison des progrès de la biologie moléculaire, on se rend compte à présent qu’il existe des cas qui semblent être une MUL, mais pour lesquels la recherche de l’anomalie génétique reste négative : pour certains de ces cas, une nouvelle anomalie a été mise en évidence, qui concerne le gène PRICKLE (Bassuk et al., 2008), et là non plus, nous ne disposons pas encore de l’explication du tableau clinique par cette anomalies génétique. Il est clair que d’autres maladies proches de la MUL seront à l’avenir rapportées à d’autres anomalies génétiques. Il ne faudra sans doute pas les appeler « MUL », mais leur trouver d’autres noms !
Quelques éclaircissements dans les mécanismes qui provoquent, à partir du déficit en cystatine B, les problèmes constatés chez les patients (crises épileptiques, myoclonies…). Ces données ont été recueillies chez les souris « transgéniques », c’est-à -dire transformées par retrait du gène de la cystatine. Le déficit en cystatine B rend les neurones plus fragiles en cas de stress oxydatif (Lehtinen et al. 2009) ; de même, les cellules nerveuses deviennent plus susceptibles de présenter des décharges épileptiques et plus sensibles aux effets des crises (Franceschetti et al. 2007); chez l’homme, il y a un important déficit d’inhibition corticale (Danner et al., 2009). Il y a également un travail qui a montré que les souris hétérozygotes (c’est-à -dire ne portant qu’un gène déficient, et non deux comme les patients atteints de MUL) sont plus susceptibles de présenter des décharges épileptiques et un trouble de l’équilibre que les souris saines (Kaasik et al., 2007) : soulignons cependant que chez l’homme, il n’y a jamais eu aucune preuve que les sujet hétérozygotes (par exemple le père et la mère des patients, qui ont chacun transmis un gène déficient) présentent une anomalie quelconque.
Deux travaux importants ont été consacrés aux difficultés intellectuelles rencontrées par les patients avec MUL : s’ils ne connaissent pas la détérioration inéluctable rencontrées dans les maladies comparables, les épilepsies myocloniques progressives comme la maladie de Lafora ou les céroide-lipofuscinoses, ils rencontrent, du fait du handicap moteur, de la maladie elle-même, et peut-être un peu aussi du fait des lourds traitements, certains problèmes spécifiques. Ferlazzo et al. (Marseille et Italie) ont étudié 20 patients, comparés à des sujets sains : déficits en mémoire immédiate, corrélés à la durée de la maladie et à la lourdeur des traitements. Cavagnoli et al. (Milan) ont comparé 21 patients à des sujets sains et à des patients porteurs d’une autre forme d’épilepsie : ils ont constaté des difficultés dans les apprentissages, et aussi des difficultés dans les prises de décision. Il est clair que ces problèmes, qui n’ont rien de commun avec ceux rencontrés dans les autres maladies comparables, contribuent cependant aux difficultés des patients.
Signalons enfin qu’après l’atelier international de Sarlat, en mai 2007, la MUL sera à nouveau l’un des centres d’intérêt d’un congrès international, plus largement consacré aux épilepsies myocloniques progressives : cette réunion réservée aux professionnels aura lieu sur l’île de San Servolo, dans la baie de Venise, du 28 avril au 1er mai 2010. Une demie-journée entière sera consacrée à la MUL. L’AMARMYUL sera bien entendu tenue au courant des derniers progrès dans nos connaissances.
Dr Pierre GENTON
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